Como ya hemos comentado, la DMAE tiene un componente genético que va a aumentar hasta 27 veces la probabilidad de desarrollarla si tenemos un familiar directo (padre o hermano) con degeneración macular2.
A lo largo de la historia se han realizado muchos estudios que han ayudado a determinar que la DMAE puede ser hereditaria. Al principio, se estudiaron poblaciones de diferentes razas, observando que, en poblaciones europeas caucásicas, había más personas con esta enfermedad. Más tarde, se confirmó este componente hereditario al observar parejas de gemelos, en las que era más probable que ambos presentaran la enfermedad si eran gemelos (genética idéntica) que si eran mellizos (distinta genética)3.
En las últimas décadas se han llevado a cabo estudios a gran escala del genoma humano en busca de aquellas mutaciones que representen un factor de riesgo para la DMAE. En estos estudios se han identificado dos regiones en dos cromosomas distintos que reúnen la mayor parte del riesgo genético de la enfermedad, y 52 genes que se relacionan con un mayor riesgo de DMAE2,3.
En la DMAE están implicados muchos procesos fisiológicos, por lo que no es sorprendente que los genes relacionados con su herencia participen en procesos muy distintos. Estos genes están implicados en procesos como el control de la inflamación y el estrés oxidativo, el metabolismo de las grasas, la formación de vasos sanguíneos o la formación de la matriz extracelular, que es el entramado exterior que da soporte a las células y los tejidos en nuestro organismo3.
En la DMAE seca, juega un papel fundamental la formación de drusas. Éstas son depósitos que se forman en el fondo de ojo, afectando a la visión. Las drusas están formadas fundamentalmente por lípidos y proteínas, por lo que la alteración del metabolismo de estos componentes puede dar lugar a su acumulación3.
Los lípidos participan en múltiples procesos dentro de nuestras células, además de formar la membrana celular. Para mantener un correcto equilibrio en los tejidos, por nuestra sangre circulan pequeñas vesículas (las famosas HDL y LDL) que transportan los lípidos al hígado o en sentido inverso. Por eso, no es de extrañar que uno de los principales genes implicados en la DMAE sea el CETP, que participa en el transporte del colesterol desde los tejidos hasta el hígado3.
En las drusas también aparecen altas concentraciones de CFH, el factor H del complemento. El sistema del complemento es un mecanismo implicado en la respuesta inmune de nuestro organismo, su misión consiste en señalar a los patógenos para que sean eliminados por el sistema inmune. Dentro de las dos regiones de nuestros cromosomas importantes en la herencia de la DMAE, se encuentra el gen encargado de la producción de este factor3.
En el desarrollo de la DMAE también es determinante el estrés oxidativo. De hecho, hábitos como fumar o una alimentación pobre, que aumentan el estrés oxidativo, son los principales factores de riesgo para esta enfermedad. Por eso, resulta interesante que uno de los genes de mayor riesgo para la DMAE, el gen ARMS2 (cuyas siglas significan en inglés gen de susceptibilidad a la degeneración macular) esté implicado también en el control del estrés oxidativo2,3.
Este gen se encuentra en la otra región clave de la heredabilidad de la DMAE, junto con el gen HTRA12,3, que participa en múltiples procesos, como la generación de nuevos vasos sanguíneos, la regulación de la inflamación o la remodelación de la matriz extracelular3.
Como ya hemos comentado antes, el mantenimiento de la matriz extracelular también es un punto clave de la degeneración macular. Esta matriz está en equilibrio gracias a las metaloproteinasas (MMPs), que rompen la matriz cuando es necesario, y sus inhibidores (TIMP), que impiden que la degraden en exceso3. Mutaciones en los genes que codifican para estos dos componentes también suponen un aumento del riesgo de desarrollar DMAE3.
Determinar las mutaciones en los genes implicados en el riesgo de DMAE ayuda a realizar un diagnóstico temprano, permitiendo a los pacientes adquirir mejores hábitos para prevenir o retrasar la enfermedad. Además, conocer las rutas afectadas en cada paciente ayudaría a desarrollar terapias más dirigidas, así como asignar a cada paciente la más adecuada2. Estaríamos hablando de la medicina personalizada aplicada al tratamiento de la DMAE.
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Bibliografía:
1. Thomas CJ, Mirza RG, Gill MK. Age-Related Macular Degeneration. Med Clin North Am. 2021;105(3):473-491. doi:10.1016/j.mcna.2021.01.003
2. DeAngelis MM, Owen LA, Morrison MA, et al. Genetics of age-related macular degeneration (AMD). Hum Mol Genet. 2017;26(R1):R45-R50. doi:10.1093/hmg/ddx228
3. Shughoury A, Sevgi DD, Ciulla TA. Molecular Genetic Mechanisms in Age-Related Macular Degeneration. Genes. 2022;13(7):1233. doi:10.3390/genes13071233
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