La terapia de precisión en investigación de Roche, Entrectinib, redujo tumores sólidos positivos al gen de fusión NTRK

Según los resultados presentados en el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO 2018)

• Entrectinib mostró respuesta independientemente del tipo de tumor y de si éste se había diseminado o no al sistema nervioso central (SNC)

• Los datos serán presentados a las agencias reguladoras de todo el mundo, incluida la Agencia Americana del Medicamento (FDA, por sus siglas en inglés) y la Agencia Europea de Medicamentos (EMA)

Roche ha anunciado nuevos resultados con su terapia de precisión en investigación Entrectinib procedentes de un análisis integrado de tres ensayos clínicos: el ensayo pivotal fase II STARTRK-2, el fase I STARTRK-1 y el fase I ALKA 307-001. Estos datos mostraron que el medicamento redujo los tumores (tasa de respuesta objetiva, TRO) en más de la mitad (57,4%) de los pacientes con tumores sólidos con fusión positiva NTRK (receptor de tirosina quinasa neurotrófico). Se observaron respuestas objetivas de Entrectinib en diez tipos diferentes de tumores sólidos (duración mediana de la respuesta [DOR] =10,4 meses), independientemente de si los pacientes presentaban o no metástasis en el sistema nervioso central (SNC) al inicio del estudio.1 Además el fármaco redujo los tumores que se habían diseminado al cerebro en más de la mitad de los pacientes (respuesta intracraneal; IC TRO = 54,5%), y más de la cuarta parte de ellos presentó una respuesta completa.1 El perfil de seguridad de Entrectinib fue consistente con el observado en estudios previos.1 Estos resultados han sido presentados durante el Congreso de la Sociedad Europea de Oncología Médica (ESMO, 2018) celebrado en Múnich.

El doctor Luis Paz-Ares, oncólogo jefe del Hospital Doce de Octubre de Madrid y uno de los investigadores del estudio internacional STARTRK-2 en el que han participado siete hospitales españoles, ha explicado las peculiaridades de los fármacos con indicación tumor agnóstica. “Son indicaciones que no dependen del tipo de tumor sino de la alteración molecular; trascienden a la histología del tumor y se basan en que haya una alteración molecular concreta, en este caso una alteración del gen NTRK, con independencia de que su localización original sea la mama, el pulmón, el colon u otros. De hecho, hemos visto respuestas al tratamiento con un inhibidor NTRK en tumores muy distintos. Un nivel de respuesta similar se observó en aquellos que ya tenían metástasis cerebral en el momento del diagnóstico”.

Este abordaje representa, en palabras de Paz-Ares, “el paradigma de la medicina personalizada”. Lo oportuno, añade este experto, “será hacer estudios genéticos en pacientes que cubran todas las alteraciones moleculares consideradas de interés por ser subsidiarias de recibir un tratamiento concreto. Así por ejemplo en un tumor de pulmón habrá que evaluar su estatus en relación al gen EGFR, ALK, ROS, B-RAF, HER2 o este NTRK. Habrá que hacerlo además tratando de ser coste-efectivo, es decir teniendo claro qué alteraciones tiene realmente sentido estudiar y, si es posible, analizarlas todas de una sola vez”.

“Estos datos demuestran el potencial de Entrectinib para tratar una amplia variedad de subtipos tumorales muy poco frecuentes y de difícil manejo, independientemente de su localización", ha asegurado Sandra Horning, Chief Medical Officer y responsable de Desarrollo Global de Productos de Roche. “Entrectinib está redefiniendo la medicina personalizada, ya que aporta un nuevo enfoque que se basa en el diagnóstico con secuenciación de nueva generación (NGS) para encontrar el tratamiento más adecuado para cada paciente. Las personas con tumores sólidos con fusión positiva NTRK necesitan mejores opciones y, por eso, vamos a trabajar con las autoridades sanitarias de modo que podamos proporcionarles cuanto antes este posible tratamiento”.

Basándose en su experiencia en terapias personalizadas y sistemas de diagnóstico avanzado, Roche está trabajando, junto con Foundation Medicine, para desarrollar un nuevo enfoque diagnóstico que utiliza la secuenciación de nueva generación con el fin de identificar a pacientes con fusiones de genes NTRK que pudieran beneficiarse de Entrectinib.2,3

Entrectinib ha sido designado como Terapia Avanzada por la Agencia Americana del Medicamento (FDA); Medicamento Prioritario (PRIME) por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA); y Sakigake por parte de las autoridades sanitarias japonesas para el tratamiento de tumores sólidos NTRK positivos, localmente avanzados o metastásicos en pacientes adultos y pediátricos que han progresado a terapias previas o no disponen de tratamientos estándar adecuados.4 Estas designaciones están reservadas para aquellos medicamentos que han demostrado una mejora sustancial respecto a las terapias existentes o que dan respuesta a necesidades médicas no cubiertas.

Recientemente Roche presentó también resultados positivos con Entrectinib durante la Conferencia Mundial de Cáncer de Pulmón 2018 (WCLC, por sus siglas en inglés). Los datos mostraron que el fármaco redujo el tamaño del tumor (tasa de respuesta objetiva, TRO) en un 77,4% de los pacientes con cáncer de pulmón no microcítico (CPNM) ROS1-positivo localmente avanzado o metastásico5. Además, Entrectinib demostró una respuesta duradera de más de dos años (RD=24,6 meses). Es importante destacar que Entrectinib redujo el tamaño del tumor en más de la mitad de los pacientes con afectación del Sistema Nervioso Central (SNC) (TRO intracraneal: 55.0%). El perfil de seguridad de este fármaco fue consistente con el observado en análisis previos5.

Roche tiene previsto presentar los datos obtenidos del análisis integrado de estos tres estudios ante las autoridades reguladoras de todo el mundo para el tratamiento de tumores sólidos positivos para la fusión NTRK y para CPNM ROS1 positivo.

Sobre el análisis integrado

El análisis integrado incluyó datos de 54 pacientes con tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos positivos al gen de fusión NTRK (10 tipos de tumores, >19 histopatologías), procedentes de los estudios fase II STARTRK-2, fase I STARTRK-1 y fase I ALKA 372-001.1  En estos estudios participaron pacientes de 15 países y más de 150 centros.1 Los tipos de tumores evaluados hasta el momento incluyen: colangiocarcinoma  y carcinomas de mama, colorrectal, ginecológico, neuroendocrino, de pulmón no microcítico, de glándulas salivares, pancreático, de tiroides y sarcoma.

• STARTRK-2 es un estudio basket, fase II, global, multicéntrico y abierto en pacientes con tumores sólidos que presentan una fusión en los genes NTRK1/2/3 ROS1 o ALK-positivo. 5 El objetivo primario es la tasa de respuesta objetiva (TRO) y un objetivo secundario es la duración de la respuesta (DOR).7 Otros objetivos secundarios son el tiempo a la respuesta, la tasa de beneficio clínico, la respuesta tumoral intracraneal y la supervivencia libre de progresión (SLP), SLP en SNC y supervivencia global (SG). 7

• STARTRK-1 es un estudio fase I, de escalada de dosis, multicéntrico, abierto en el que se evaluó una dosificación diaria continua en personas con tumores sólidos con fusión en los genes NTRK1 / 2/3 o ROS1-positivo en Estados Unidos y Corea.6 El ensayo analizó la seguridad y la tolerabilidad de Entrectinib a través de un esquema de escalado de la dosis estándar y determinó la dosis recomendada para la fase II.6

• ALKA es un estudio fase I, multicéntrico y abierto de escalado de dosis en el que se evaluó un programa de dosificación intermitente y continuo de Entrectinib en personas con tumores sólidos avanzados o metastásicos con fusión de Trk A/B/C, ROS1 o ALK, en Italia.

En general, Entrectinib fue bien tolerado y la mayoría de los efectos secundarios fueron de grado 1-2 reversible y manejables con la interrupción del tratamiento o reduciendo la dosis.1 Las reacciones adversas que provocaron la interrupción del tratamiento se dieron en un 3,9% de los pacientes. Los más comunes relacionados con el tratamiento incluyen alteraciones en el sentido del gusto (disgeusia), fatiga y sensación de mareo.1

Sobre Entrectinib

Entrectinib (RXDX-101) es un medicamento experimental, oral en desarrollo para el tratamiento de tumores sólidos localmente avanzados o metastásicos que presentan fusiones del gen NTRK1/2/3 o ROS1. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa activa en el Sistema Nervioso Central y diseñado para inhibir la actividad quinasa de las proteínas TRKA/B/C y ROS1, cuyas fusiones activadoras impulsan la proliferación de ciertos tipos de cáncer.2,3 Entrectinib puede bloquear la actividad de las quinasas ROS1 y NTRK y puede causar la muerte de células cancerosas con fusiones de genes ROS1 o NTRK.2,3 Entrectinib está siendo investigado en una variedad de tipos de tumores sólidos, incluyendo cáncer de mama, colangiocarcinoma, cáncer colorrectal, ginecológico,  neuroendocrino, cáncer de pulmón no microcítico, de glándulas salivares, pancreático, sarcoma y cáncer de tiroides.5-7

Entrectinib ha sido designado como Terapia Avanzada por la Agencia Americana del Medicamento (FDA); Medicamento Prioritario (PRIME) por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA); y Sakigake por las autoridades sanitarias japonesas para el tratamiento de tumores sólidos NTRK positivos localmente avanzados o metastásicos en pacientes adultos y pediátricos que han progresado después de terapias previas o no disponen de tratamientos estándar adecuados.5-7

Sobre las fusiones genéticas

El cáncer con fusión positiva al receptor tirosina quinasa neurotrófico (NTRK) se produce cuando los genes NTRK1/2/3 se fusionan con otros genes, lo que produce proteínas TRK alteradas (TrKA / TrKB / TrKC) que pueden activar vías de señalización involucradas en la proliferación de ciertos tipos de cáncer. Las fusiones del gen NTRK son agnósticas de los tumores, lo que significa que están presentes en diferentes tumores independientemente de su origen, y se han identificado una amplia gama de tipos de tumores sólidos, que incluyen mama, colangiocarcinoma y los cánceres colorrectal, ginecológico, neuroendocrino, de pulmón no microcítico, de glándulas salivares, pancreático, sarcoma y tiroides. Existe una necesidad médica no cubierta de tratamientos para pacientes con tumores positivos a la fusión con NTRK.

Acerca de Roche

Roche es una empresa internacional, pionera en la investigación y el desarrollo de medicamentos y productos para el diagnóstico con el fin de hacer avanzar la ciencia y mejorar la vida de las personas. La potencia combinada de la integración farmacéutica-diagnóstica bajo un mismo techo ha convertido a Roche en el líder de la medicina personalizada, una estrategia orientada a proporcionar a cada paciente el mejor tratamiento posible. Roche es la mayor empresa biotecnológica del mundo, con medicamentos auténticamente diferenciados en las áreas de oncología, inmunología, enfermedades infecciosas, oftalmología y neurociencias. Roche también es el líder mundial en diagnóstico in vitro y diagnóstico histológico del cáncer, y se sitúa a la vanguardia en el control de la diabetes. Fundada en 1896, Roche busca mejores vías de prevenir, diagnosticar y tratar las enfermedades, así como de contribuir al desarrollo sostenible de la sociedad. La compañía también tiene como objetivo mejorar el acceso de los pacientes a las innovaciones médicas trabajando con todas las partes interesadas pertinentes. La Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud contiene 29 medicamentos desarrollados por Roche, entre ellos antibióticos, antipalúdicos y medicamentos contra el cáncer que salvan vidas. Por octavo año consecutivo, Roche ha sido reconocida en los Índices de Sostenibilidad Dow Jones (DJSI) como la empresa más sostenible del grupo Industria farmacéutica, Biotecnología y Ciencias de la vida. El Grupo Roche tiene la sede central en Basilea (Suiza) y está presente operativamente en más de 100 países. En el año 2016, daba empleo a más de 94 000 personas, invirtió 9900 millones de CHF en I+D (investigación y desarrollo) y sus ventas alcanzaron la cifra de 50 600 millones de CHF. Genentech (Estados Unidos) es un miembro de plena propiedad del Grupo Roche. Roche es el accionista mayoritario de Chugai Pharmaceutical (Japón). Para más información, consulte la página www.roche.com.

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